药讯丨西罗莫司白蛋白结合型纳米粒

Aadi Bioscience公司11月23日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Fyarro（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒，nab-sirolimus，ABI-009）静脉注射剂，用于治疗局部晚期不可切除性或转移性恶性血管周围上皮样细胞瘤（malignant，PEComa）成人患者。

图1 西罗莫司白蛋白结合型纳米粒

值得一提的是，Fyarro是第一个也是唯一一个被批准用于成人治疗晚期恶性PEComa的疗法。PEComa是一种极为罕见的侵袭性肉瘤，预后很差，主要影响女性。Fyarro通过优先审查程序获得批准。优先审查通常适用于能明显改善重大疾病的治疗、预防或诊断的在研疗法。此前，Fyarro已被授予孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。

FDA批准Fyarro，基于AMPECT注册试验的数据。该试验评估了Fyarro作为单药疗法治疗晚期恶性PEComa患者。结果显示，在这一患者群体中，经独立审查确认，Fyarro单药治疗的总缓解率（ORR）达到了39%（95%CI:22%-58%）。在病情获得缓解的患者中，中位缓解持续时间（DOR）＞25.8个月；有58%的患者缓解持续时间＞2年，有25%的患者缓解持续时间＞3年。中位无进展生存期（PFS）为8.9个月。这些数据在2020年ASCO会议上公布。

西罗莫司白蛋白结合型纳米粒（商品名Fyarro）是Aadi Bioscience公司利用白蛋白结合型纳米粒技术开发的包载递送西罗莫司的一款产品，该技术源于Abraxis Bioscience公司（2010年以29亿美元的价格被Celgene公司收购）的Nab（Nanoparticle albumin-bound）技术，Nab技术成功开发了注射用紫杉醇（白蛋白结合型），商品名Abraxane，2005年获FDA批准上市用于乳腺癌治疗，2012年被批准用于不能进行化疗或治愈性治疗的转移性非小细胞患者的一线治疗，2013年，又批准其联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗。

Nab技术的药物递送原理是活性成分依靠白蛋白的二硫键和物理作用实现蛋白的共价结合，在制备过程的超高压混合下形成稳定的白蛋白纳米粒。载药的白蛋白纳米粒在血液循环系统中流经肿瘤组织血管处时，通过EPR效应（Enhanced Permeability and Retention effect，增强渗透滞留效应）富集于肿瘤组织间液，跨膜转运和特异性结合后，纳米粒内吞至肿瘤组织内部，实现药物靶向递送。

Fyarro是将西罗莫司和白蛋白结合成纳米粒，研发代号为ABI-009。西罗莫司（sirolimus）又称为雷帕霉素（rapamycin），是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，Mtor，细胞生长和增殖的重要调节因子）抑制剂，最初作为一种抗真菌化合物从一种霉菌中被发现，之后才发现其免疫抑制和肿瘤抑制作用。相比于其他mTOR抑制剂，Fyarro在药代动力学特性、治疗窗口广度、肿瘤组织药物暴露量、靶细胞抑制作用及安全性方面更有优势。鉴于其显著改善重大疾病的治疗、预防或诊断的在研疗法，此前被授予孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。

图2 西罗莫司白蛋白结合型纳米粒示意图及其递送机理

机制研究中认为，白蛋白纳米粒在肿瘤组织中蓄积，可能是在肿瘤的EPR效应引起毛细血管系统泄漏和缺乏淋巴免疫作用下发生的，也可能是gp60/小泡介导纳米粒穿过肿瘤血管内皮的转运发挥作用的。最终纳米粒在胞吞胞饮作用下被增殖的肿瘤细胞吸收，经溶酶体降解释放药物，实现靶向递送抗肿瘤效果。在临床前动物模型中，Fyarro显著抑制肿瘤的生长和延长生存率，同时肿瘤内蓄积量也显著提高。

图3 抑制肿瘤生长和延长生存率

    目前，PEComa主要依靠手术治疗，常规放化疗无明显疗效, 对于无法手术及肿瘤多处转移的病例尚缺乏有效治疗手段。mTOR是治疗恶性PEComa很有前途的信号通路。Fyarro在PEComa注册临床中达到试验终点并展现出卓越的疗效，显示出持久的mTOR抑制剂效应，并具有可接受和可管理的安全性。

    更为重要的是，Fyarro有望成为精准治疗TSC1/2突变瘤种的“广谱”抗肿瘤药。TSC1/2是mTOR信号通路的重要负调控因子，TSC1/2突变失活会导致mTOR信号通路激活并促使肿瘤生长。TSC1/2突变广泛存在于包括膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌等在内的多种实体瘤中，使得Fyarro相比其他“广谱”抗肿瘤药具有更广的患者人群。截止目前，在经Fyarro治疗的TSC1/2突变患者中已观察到积极的临床疗效。

    除上述适应症外，Fyarro在PTEN缺失的转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗临床1b/2期试验中也观察到明确疗效。大约19%-42%的mCRC患者伴有PTEN缺失，Fyarro有望为此类患者带来新的治疗手段。ABI-009还有多个肿瘤适应症（如胶质母细胞瘤、晚期神经内分泌肿瘤等)和非肿瘤适应症（肺动脉高压、手术难治性癫痫和Leigh综合征等）处于临床I期或II期试验中。